Historia CSIC 2

El grupo liderado por Pilar López Larrubia posee una contrastada experiencia en la evaluación de modelos experimentales de enfermedades del sistema nervioso central, así como en la identificación de biomarcadores de las mismas, empleando abordajes basados en metodologías avanzadas de resonancia magnética. De entre las diferentes patologías estudias en el laboratorio, destaca el cáncer, que representa una las primeras causas de muerte en la Unión Europea y otros países desarrollados. Con las técnicas actuales disponibles en la clínica, solo se pueden diagnosticar y tratar los síntomas tardíos de esta enfermedad, lo que la está convirtiendo en un proceso crónico. Las tecnologías de imagen (IRM), espectroscopia (ERM) e imagen espectroscópica de resonancia magnética (IERM) ofrecen un gran potencial para resolver esta situación en un futuro muy próximo. En concreto, permiten estudiar in vivo y no invasivamente la vascularización, nivel de oxigenación, pH y metabolismo tumoral, entre otros parámetros que permiten monitorizar directamente los efectos y eficacia de diferentes terapias antitumorales. En nuestro grupo de investigación el objetivo fundamental de trabajo en esta línea se centra en el desarrollo de nuevas metodologías de RM que permitan caracterizar el microentorno tumoral y visualizar neovascularización y metabolismo tumoral in vivo para comprender mejor las bases fisiopatológicas y bioquímicas del acoplamiento de los mismos. En general, se busca el desarrollo de un nuevo abordaje multiparamétrico que combine diversos métodos de imagen (MRI) y espectroscopía (MRS) por Resonancia Magnética, validando los resultados con el diagnóstico histológico y el patrón genómico de los tumores. Más concretamente, se centra en la caracterización del microentorno tumoral en modelos animales de astrocitoma de bajo y alto grado mediante imagen y espectroscopía por Resonancia Magnética. Se investigan diversos aspectos funcionales como la vascularización, permeabilidad capilar, pH extracelular (pHe), y perfil metabólico de los tumores

Miembros

Pilar López Larrubia es Científica Titular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) desde abril de 2008. Su investigación se ha centrado en las aplicaciones de la Resonancia Magnética (RM) al estudio de las principales patologías del sistema nervioso central. En 2002 fue la responsable del montaje y puesta en funcionamiento del Servicio de Imagen y Espectroscopia de Resonancia Magnética de Alto Campo (SIERMAC) localizado en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de Madrid "Alberto Sols" CSIC/UAM. Posee una elevada y contrastada experiencia en el desarrollo y aplicación biomédica de las técnicas más modernas de espectroscopia e imagen de RM. Ha participado en numerosos proyectos de investigación cuyos resultados se han publicado en revistas del área con alto número de impacto y comunicado en los más prestigiosos congresos y ha impartido numerosos seminarios y conferencias invitadas en eventos directamente relacionados con las aplicaciones de la resonancia magnética preclínica.

En 2016 realizó una estancia de tres meses en la Universidad de Cambridge como investigadora invitada en el grupo del Prof. Kevin Brindle (Cancer Research UK Cambridge Institute). Durante este tiempo participó activamente en proyectos de investigación centrados en el desarrollo y caracterización de sustratos marcados para llevar a cabo estudios in vivo en modelos animales de cáncer empleando metodologías de espectroscopia e imagen espectroscópica con 13C hiperpolarizado.

Irene Guadilla Gómez, contratada pre-doctoral del programa de Formación del Persona Investigador (FPI), se licenció en Física por la Universidad de Valladolid en 2014 y realizó el Máster en Física de la Materia Condensada y de los Sistemas Biológicos en la Universidad Autónoma de Madrid en 2015. Inició su Tesis Doctoral en el laboratorio en octubre de 2015 centrada en el estudio de la “Regulación cerebral del metabolismo global de la energía en la salud y la enfermedad detectada mediante imagen por resonancia magnética ponderada en difusión”.

Como parte importante y fundamental de su formación, Irene Guadilla ha llevado a cabo dos estancias, por un periodo total de 5 meses, bajo la dirección del Prof. Rolf Gruetter (École Polytechnique Fédéral de Lausanne en Laussnae, Suiza), en las que ha abordado el estudio del metabolismo cerebral en el paradigma de alimentación/ayuno en modelos animales por medio de la infusión de acetato marcado con carbono 13 y técnicas de espectroscopia de 13C in vivo.

Nuria Arias Ramos, es investigadora contratada del CSIC. Licenciada en Bioquímica (2010), Licenciada en Biología (2011) y Máster en Biofísica (2011) por la Universidad Autónoma de Madrid. Comenzó su Tesis Doctoral en 2013 con una Beca de Formación del Personal Investigador (FPI) en el grupo del Profesor Carles Arús en la Universidad Autónoma de Barcelona (actualmente en proceso de corrección). La tesis se centra en el seguimiento de respuesta a la terapia utilizando Imagen Espectroscópica de Resonancia Magnética en un modelo murino de Glioblastoma y en la utilización de Nanopartículas como agentes terapéuticos y de contraste en el mismo modelo animal.

En 2015 realizó una estancia de 3 meses en el laboratorio del Dr. Ralph P. Mason en la UT Southwestern Medical Center (Dallas, EEUU) en la que se llevó a cabo el aprendizaje de técnicas de monitorización de animales bajo anestesia y el estudio de respuesta a la terapia de tumores de mama en ratones utilizando Imagen por Biolomuniscencia.

Publicaciones

  1. “Oxygenation Imaging by Nuclear Magnetic Resonance Methods” Zhou H, Arias-Ramos N, López-Larrubia P, Mason RP, Cerdán S, Pacheco-Torres J. Methods Mol Biol. 2018; 1718:297-313. doi: 10.1007/978-1-4939-7531-0_18.
  2. “Functional Diffusion Magnetic Resonance Imaging” Oliveira RMR, Guadilla I, López-Larrubia P. Methods Mol Biol. 2018;1718:135-147. doi: 10.1007/978-1-4939-7531-0_9.
  3. “Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging” Guadilla I, Calle D, López-Larrubia P. Methods Mol Biol. 2018; 1718:89-101. doi: 10.1007/978-1-4939-7531-0_6.
  4. “Dynamic Susceptibility Contrast MRI in Small Animals” López-Larrubia P. Methods Mol Biol. 2018; 1718:41-57. doi: 10.1007/978-1-4939-7531-0_3.
  5. “Multiparametric magnetic resonance in the assessment of the gender differences in a high-grade glioma rat model” Pérez-Carro R, Cauli O, López-Larrubia P. EJNMMI Res. 2014 4(1):44. doi: 10.1186/s13550-014-0044-4.
  6. “fDWI Evaluation of Hypothalamic Appetite Regulation Pathways in Mice Genetically Deficient in Leptin or Neuropeptide Y” Lizarbe B, López-Larrubia P, Cerdán S. Neurochem Res. 2015; 40(12):2628-38. doi: 10.1007/s11064-015-1596-z.
  7. “Image guided drug release from pH-sensitive Ion channel-functionalized stealth liposomes into an in vivo glioblastoma model” Pacheco-Torres J, Mukherjee N, Walko M, López-Larrubia P, Ballesteros P, Cerdan S, Kocer A. Nanomedicine. 2015; 11(6):1345-54. doi: 10.1016/j.nano.2015.03.014.
  8. “Gold nanoparticles functionalised with fast water exchanging Gd3+ chelates: linker effects on the relaxivity” Ferreira MF, Gonçalves J, Mousavi B, Prata MI, Rodrigues SP, Calle D, López-Larrubia P, Cerdan S, Rodrigues TB, Ferreira PM, Helm L, Martins JA, Geraldes CF. Dalton Trans. 2015; 44(9):4016-31. doi: 10.1039/c4dt03210a.
  9. “Blocking NMDA receptors delays death in rats with acute liver failure by dual protective mechanisms in kidney and brain” Cauli O, González-Usano A, Cabrera-Pastor A, Gimenez-Garzó C, López-Larrubia P, Ruiz-Sauri A, Hernández-Rabaza V, Duszczyk M, Malek M, Lazarewicz JW, Carratalá A, Urios A, Miguel A, Torregrosa I, Carda C, Montoliu C, Felipo V. Neuromolecular Med. 2014; 16(2):360-75. doi: 10.1007/s12017-013-8283-5.
  10. “Cerebral oedema is not responsible for motor or cognitive deficits in rats with hepatic encephalopathy” Cauli O, Llansola M, Agustí A, Rodrigo R, Hernández-Rabaza V, Rodrigues TB, López-Larrubia P, Cerdán S, Felipo V. Liver Int. 2014; 34(3):379-87. doi: 10.1111/liv.12258.
  11. “Hypothalamic metabolic compartmentation during appetite regulation as revealed by magnetic resonance imaging and spectroscopy methods” Lizarbe B, Benitez A, Peláez Brioso GA, Sánchez-Montañés M, López-Larrubia P, Ballesteros P, Cerdán S. Front Neuroenergetics. 2013; 5:6. doi: 10.3389/fnene.2013.00006.
  12. “Tissue-derived mesenchymal stromal cells used as vehicles for anti-tumor therapy exert different in vivo effects on migration capacity and tumor growth” Belmar-Lopez C, Mendoza G, Oberg D, Burnet J, Simon C, Cervello I, Iglesias M, Ramirez JC, Lopez-Larrubia P, Quintanilla M, Martin-Duque P. BMC Med. 2013; 11:139. doi: 10.1186/1741-7015-11-139.
  13. “In vivo HIF-mediated reductive carboxylation is regulated by citrate levels and sensitizes VHL-deficient cells to glutamine deprivation” Gameiro PA, Yang J, Metelo AM, Pérez-Carro R, Baker R, Wang Z, Arreola A, Rathmell WK, Olumi A, López-Larrubia P, Stephanopoulos G, Iliopoulos O. Cell Metab. 2013; 17(3):372-85. doi: 10.1016/j.cmet.2013.02.002.
  14. “Nuclear magnetic resonance imaging of tumour growth and neovasculature performance in vivo reveals Grb7 as a novel antiangiogenic target” García-Palmero I, López-Larrubia P, Cerdán S, Villalobo A. NMR Biomed. 2013; 26(9):1059-69. doi: 10.1002/nbm.2918.
  15. “Behavioral deficits induced by lead exposure are accompanied by serotonergic and cholinergic alterations in the prefrontal cortex” Mansouri MT, Naghizadeh B, López-Larrubia P, Cauli O. Neurochem Int. 2013; 62(3):232-9. doi: 10.1016/j.neuint.2012.12.009.
  16. “Amide conjugates of the DO3A-N-(α-amino)propionate ligand: leads for stable, high relaxivity contrast agents for MRI?” Ferreira MF, Martins AF, Martins CI, Ferreira PM, Tóth E, Rodrigues TB, Calle D, Cerdan S, López-Larrubia P, Martins JA, Geraldes CF.
  17. Contrast Media Mol Imaging. 2013; 8(1):40-9. doi: 10.1002/cmmi.1492.
  18. “Imaging hypothalamic activity using diffusion weighted magnetic resonance imaging in the mouse and human brain” Lizarbe B, Benítez A, Sánchez-Montañés M, Lago-Fernández LF, Garcia-Martin ML, López-Larrubia P, Cerdán S. Neuroimage. 2013; 64:448-57. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.09.033

Figura 1: Imágenes de Resonancia Magnética de ratas en un estudio de la influencia del género en el desarrollo de un gliobastoma. Se muestran las imágenes de machos con tumor (male/tumor) y control (male/sham) y de hembras con tumor (female/tumor) y control (female/sham). Las filas se corresponden con imágenes estructurales (T2W), imágenes con contraste (CE T1W), mapa de porcentaje de transferencia de magnetización (MTR %), mapa de difusividad media (MD) y de fracción anisotrópica (FA).

Figura 2: Esquema representativo de un estudio de resonancia magnética de perfusión empleando el método bolus tracking. La representación pixel a pixel de a intensidad de señal frente al tiempo, permite evaluar el paso del agente de contraste a través de la microvasculatura cerebral y determinar parámetros hemodinámicos, como el volumen sanguíneo cerebral (CBV) en cada pixel o región de interés.

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